她能提前6年闻出帕金森病,患者都有独特的麝香味儿丨Dr.Why

如果一个人有一双“超级眼睛”,他/她可以看透万物,从一块儿平平无奇的石头里解出价值高昂的翡翠,从此咸鱼翻身,家财万贯。

如果一个人有“超级鼻子”呢?他/她可以闻到隔壁街区网红甜品店的蛋挞出炉了,然后早点过去排队?

这可就太狭隘了。

有这么一位“超级嗅觉者”,她改变了帕金森病早期诊断的游戏规则。

改变了游戏规则的“超级嗅觉者”

2012年,在苏格兰爱丁堡举办的帕金森病公共宣传活动中,有参与者提出这样的问题:“请问帕金森病人的气味会有什么不同吗?”

爱丁堡大学帕金森学院的Tilo Kunath博士是这样回答的,“我可以肯定地告诉您有些帕金森患者会出现嗅觉障碍,甚至嗅觉丧失,但是我从未听说过患者的气味会有什么不同。”

但是,话说得越满,越容易被打脸。

6个月后,他见到了生物化学家Kathryn Ball。Kathryn有点幸灾乐祸地告诉他,有位神奇的女士,可以通过气味将帕金森患者和健康人分辨出来,帕金森患者的气味肯定是和健康人有区别的。你这个业内权威人士,可是要丢人喽~

 

Tilo Kunath博士

(图源爱丁堡大学官网)

 

虽然半信半疑,Tilo Kunath依然花了半个月,找到了这位女士,也就是拥有“超级嗅觉”的人,Joy Milne[1]。

Joy是一位护士,她的丈夫是一位帕金森患者。在认真工作、精心照顾自己丈夫的同时,Joy还在帕金森病的志愿机构担任志愿者。

她很快就发现,这些帕金森患者身上有一种独特的麝香味,和她在丈夫身上闻到的如出一辙

Joy意识到这可能是帕金森患者的一个共同特点,但是她却没有意识到自己的发现会对帕金森病的诊断研究产生多大的影响。毕竟,她从小就嗅觉灵敏,闻到别人闻不到的微小气味是再平常不过的事了。

谢天谢地,她将自己的独特发现当做趣事分享给了自己的好朋友,也终于引起了专业人士的注意。

 

William Richard Gowers与1886年刊登于《神经系统疾病手册》上表现帕金森患者的插图

(图源wiki)

 

在和Kathryn Ball进行了深度交谈之后,Joy透露了一个更加了不得的信息:在丈夫被确诊为帕金森病的6年前,她就可以闻到那种独特的麝香味了

这让Kathryn Ball不禁怀疑,难道自己遇到了“神医”,竟然能比现代医学手段提前6年发现帕金森病?

他马上联系了自己学校的研究团队,专门设计了一个试验对Joy的“超级嗅觉”进行了检测。

实验组和对照组分别包括6名已经被确诊的帕金森患者和6名健康人,他们把自己穿过的T恤交给研究人员,再由研究人员交给Joy来分辨味道。

研究结果是令人震惊的,Joy准确地分辨出了5名健康人和6名帕金森患者,仅将一位“健康”的志愿者错认为是患者。当然,1/12的错误率在可接受范围之内,在场的科学家们都认可了Joy的“超能力”[2]。

 

对普通人来说怡人的香薰可能会让Joy崩溃的

(pixabay.com)

 

科学家们邀请Joy参与到帕金森诊断的相关研究中来,并开始设计相关的实验,从气味的角度来寻找帕金森早期诊断的方法。

研究人员发现,这种独特的麝香气味来自病人身上分泌的油脂。他们通过用纱布擦拭病人的背部来获得油脂样品(因为背部通常不会接触化妆品或护肤品),检测构成特殊气味的物质成分和比例,并最终交由Joy来判断——没错,这种味道和我在病人身上闻到的相似

2019年的3月份,Kathryn Ball博士和他的同事们以《Discovery of Volatile Biomarkers of Parkinson’s Disease from Sebum》为题发表论文,展示了自己最新的研究成果:帕金森患者的皮肤油脂中,二十烷、马尿酸和十八烷醛的含量高于正常水平。这对于早期诊断帕金森病来说,意义非凡[3]。

当然,做出了巨大贡献的Joy女士也在论文的作者之列。

 

 

再多说一句,之前被Joy“错诊为帕金森病”的那位志愿者给Tilo Kunath博士发了封邮件,说自己去医院检查身体,结果被检出患上了帕金森病。不过,这已经是Joy做出判断后第8个月的事情了。

其实,除开帕金森病这种需要“天赋异禀”才能闻到标志性气味的疾病,其他一些疾病患者的气味非常明显,比如糖尿病患者的烂苹果味,肾病患者的尿骚味等,普通人就可以闻出来。

把气味当成疾病的标志物、利用气味来诊断病人这种事,当然也不新鲜,甚至可以追溯到公元前。只不过,那时候人们对疾病的认知还十分不准确。那时候的疾病诊断和治疗方法,现在看来,还有点好笑。

令人哭笑不得的“闻香治病”

在公元前的古希腊时代,被西方尊为“医学之父”的希波克拉底,就已经发现某些患者的身上会有异于常人的气味,而气味相似的人往往症状相似,可以用相同的方法治疗[4]。

于是,希波克拉底提出建议,可以通过嗅患者的体味,来识别他们的疾病、制定治疗方案[5]。

在那个还没有标准诊疗手段、不能通过化验和B超来判断病变部位的年代,通过患者的特殊气味来判断疾病种类,不可谓不是先驱。

Peter Paul Rubens雕刻的希波克拉底雕像

(图源wiki)

 

这些特殊气味是患者代谢出现异常、某些代谢物水平升高导致的,当然可以作为疾病的标志物。但是,由于当时医学的落后,医生们错把“果”当成了“因”,以为去掉了患者的体味,就可以达到治愈疾病的目的。于是,医生竟然变成了“调香师”,试图通过更大的气味来“驱逐”疾病。

公元前430年,一场瘟疫将雅典变成了人间地狱,突如其来的死亡让所有人手足无措。医生们不知道病因,也无法对症下药,甚至因为和病人接触频繁,医生们成了最先倒下的人[6]。

最终,走投无路的人们燃起了带有香味的木材,试图用香味来阻止瘟疫造成的死亡。而神奇的是,瘟疫竟然真的在全城大规模燃烧木材之后得到了控制。(也有一种说法,是大规模的木材燃烧使空气升温,杀死了空气中的病原体,所以瘟疫才得到了控制)

 

Michiel Sweerts笔下的雅典瘟疫

(图源wiki)

 

之后几百年,“闻香治瘟疫”俨然成了瘟疫治疗的“指南一级推荐”。气味和疾病之间的因果关系,反倒没有人去深究了。[7]

11世纪时,著名诗人、哲学家、医学家阿维森纳,将疾病的诊断过程进化得更加精细。他将患者的各种表征结合起来,不再只关注其中一个部位的变化(比如,将病人的水肿、气味变化、听力变化等结合起来判断),并开始探索病人产生这些变化的原因,也就是病理[8]。

他还意识到患者尿液的气味会随着病情的发展发生变化,建议医生将患者的尿液气味变化过程记录下来[5]。

 

阿维森纳肖像

(图源wiki)

 

但无奈的是,“闻香治病”的想法依然在阿维森纳的脑子里根深蒂固。他想了个法子来长久地保存花香,虽然促进了香水行业的发展,但是治疗效果嘛~可能就是让那些有特殊气味的患者家属更好过了一点吧~

17世纪时,制作方法愈加成熟的香水制品已经可以类比21世纪的二甲双胍,“神药”地位不可撼动,不仅用来抵抗瘟疫,还能治感冒、头痛、忧郁症,甚至花季少女闭经,都会通过喷香水来“召唤”姨妈[5]。

直到19世纪,“闻香治病”的奇幻故事终于画上了句号,化学药物取代了香水,成为医生手中抗击疾病的利器。

而我们对于疾病和气味之间关系的认识,也终于走上了正轨。

走上正轨的“气味诊断”

对于脊椎动物来说,气味首先和鼻子里的嗅觉受体结合,之后嗅觉细胞将信号一路传递给嗅觉中枢,就产生了嗅觉。

人类大约有250万个嗅觉受体。众所周知,狗狗的嗅觉灵敏,它们大约有2.2亿个嗅觉细胞,每平方厘米的嗅觉受体是人类的100倍[9]。

所以,狗狗能够闻到人类无法识别的气味,捕捉到被人类忽略的疾病信号,也就是挺理所当然的一件事了。

 

你永远都无法知道你家宝贝儿在你身上闻到了什么味儿

(pixabay.com)

 

上世纪80年代,一位训犬员(我们就称呼她为Kate吧)发现她的狗狗有些不对劲。小家伙对她腿上的痣表现出非凡的 “兴趣”,训练的过程中总是想要触碰那颗痣,甚至还想上嘴咬掉它。

虽然这可以用狗狗调皮、不想训练来解释,但是Kate却不这么认为。她相信,一向乖巧听话的狗狗不会故意做出让她困扰的事情,她的疑心越来越大,最终选择了向医生求助。

当然不是问她的狗狗怎么了,而是问她的痣怎么了。

医生给出的答案是,这颗痣是黑色素瘤。

这是第一次关于动物检测疾病能力的记载[10]。从那时起,动物对于气味的辨别能力正式被医生们记到了小本本上,开始了相关的研究。

进行“肺癌诊断训练”的狗狗[11]

 

在一项迄今为止最大规模的动物气味检测研究中[11],研究人员招募了220名志愿者,包括110名健康个体、60名组织学证实的肺癌患者和50名慢性阻塞性肺病患者。四只家犬(两只德国牧羊犬,一只澳大利亚牧羊犬和一只拉布拉多)在专业训练师的训练下接触患者和健康人的呼气样本,并学着将不同的样本分类。

训练的结果十分让人满意,它们鉴定肺癌的总体敏感性达到71%,特异性为93%。

狗狗对血液样本也同样具有不错的检测潜力。Hanna和 Lotti是两只机警的巨型雪纳瑞,在接受一段时间的训练后,它们可以成功分辨出卵巢癌患者血液样本中的特殊气味,灵敏度为100%,特异性为98%[12]。

 

不仅是伙伴,也可能是“医生”

(图源wiki)

 

利用动物对气味的敏感性进行疾病检测,虽然简便快捷,但动物的训练却是个耗时耗力的麻烦事。当然了,这难不住热爱学习、善于“仿生”的人类。电子鼻的问世,就解决了这个问题。

现在是“仪器时代”

气味辨别可不是1+1=2的数学题,气相色谱和质谱联用可以告诉我们气味中的主要组分(有些成分太复杂或者含量太微小的,它们也无能为力),却没法告诉我们远处那棵是桃树还是杏树。

但是我们的鼻子可以。

动物的嗅觉受体有上千种,不同种类受体对气味的反应不同。这些受体对某一气味的反应构成了独特的气味谱,将信息传递给大脑,让我们区分出桃花香和杏花香。

 

Why君亲自拍摄的768小花

 

模拟嗅觉受体,就成了研究电子鼻首要解决的问题。

早在1961年,就有学者想做一个能分辨气味的机械装置出来。那个时候,科学家们利用气味吸附剂的变化来调节热敏或温敏电阻材料,从而将化学信号转变为电信号。但是这些材料的敏感性并不能达到要求[13]。

1982年,英国华威大学的Persaud和Dodd提出了智能化学阵列传感器系统的概念,为现代电子鼻感应器的诞生打下基础[14]。

直到1987年欧洲化学传感研究组织年会上,“electronic nose (e-nose) ”这个名字正式上了户口[15],电子鼻的研究这才风风风火火地开展了起来。

 

一个有些年头的“电子鼻”传感器[16]

 

现在的电子鼻主要包括三个部分:样品递送系统、检测系统和计算系统。

样品递送系统将样品产生的挥发性化合物注入检测系统。检测系统由多个传感器组成,不同传感器对不同种类化合物的敏感性不同,这最大限度地模拟了脊椎动物的嗅觉体系。最终,传感器得到的信号被传递给计算系统,依靠计算机记录的模型数据来分析样品的“气味”。

进化了的电子鼻可以100%地分辨出耳鼻喉科患者感染的到底是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌还是甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌[17],也可以100%地分辨出尿液样本来自膀胱癌患者还是健康人[18]。

充满了现代科技感、用于实验室气体样本分析的Heracles Neo电子鼻

(图源wiki)

 

同时,电子鼻也在质量监控、环境监测、甚至预防犯罪等领域有所应用。

虽然有时候,电子鼻的准确度还不能达到要求,某些数据依然比不上受过训练的狗狗,但是科技在进步嘛~前景还是很光明的。

 

还有,Why君多叨叨一句,疾病的特殊味道有助于诊断是不假,但气味并不是疾病诊断的唯一标准,还需要很多其他指标的检查。无论是训练有素的狗狗还是电子鼻,都只是诊断方法之一哦~

编辑神叨叨

据说,在主人发生低血糖症状之前,有的狗狗会有所感应,然后发出警报。

也有报道说,某位女士的狗狗可以预测到她的癫痫发作。

我们现在还不知道狗狗在患者身上嗅到或者是发现了什么样的讯号,但是,以后我们会知道的。

参考文献:

[1] Morgan J. Joy of super smeller: sebum clues for PD diagnostics[J]. Lancet Neurology, 2016, 15(2): 138-139.DOI:10.1016/S1474-4422(15)00396-8

[2] https://www.bbc.com/news/uk-scotland-34583642

[3] Trivedi D K, Sinclair E, Xu Y, et al. Discovery of volatile biomarkers of Parkinsons disease from sebum[J]. bioRxiv, 2018: 469726.DOI:10.1101/469726

[4] Garrison, Fielding H. (1966), History of Medicine, Philadelphia: W.B. Saunders Company)

[5] http://www.sirc.org/publik/smell_hist.html

[6] Crawley 1 1. History of the Peloponnesian War.[M]. 1982.

[7] http://www.tendergrassfedmeat.com/2011/01/31/the-first-low-carb-doctor-2500-years-ago/

[8] Abdel-Halim R E S. The role of Ibn Sina (Avicenna)’s medical poem in the transmission of medical knowledge to medieval Europe[J]. Urology annals, 2014, 6(1): 1.DOI: 10.4103/0974-7796.127010

[9] Bear M F, Connors B W, Paradiso M A. Neuroscience: Exploring the brain (3rd ed.).[M]// Neuroscience : exploring the brain. 2007.

[10] Williams H , Pembroke A . SNIFFER DOGS IN THE MELANOMA CLINIC?[J]. The Lancet, 1989, 333(8640):734.DOI: 10.1016/S0140-6736(89)92257-5

[11] Ehmann R, Boedeker E, Friedrich U, et al. Canine scent detection in the diagnosis of lung cancer: revisiting a puzzling phenomenon[J]. European Respiratory Journal, 2012, 39(3): 669-676.DOI:10.1183/09031936.00051711

[12] Horvath G, Andersson H, Paulsson G, et al. Characteristic odour in the blood reveals ovarian carcinoma.[J]. BMC Cancer, 2010, 10(1): 643-643.DOI:10.1186/1471-2407-10-643

[13] Moncrieff R W . An instrument for measuring and classifying odors[J]. Journal of Applied Physiology, 1961, 16(4):742-749.DOI: 10.1152/jappl.1961.16.4.742

[14] A. Ikegami and M. Kaneyasu, Olfactory detection using integrated sensors, Proc. 3rd Int. Conf Solid-State Sensors and Actuators (Transducers 85), Philadelphia, PA USA, June 7-11, 1985, pp. 136-139.

[15] J.W. Gardner, Pattern recognition in the Warwick Electronic Nose, 8th Int Congress of European Chemoreception Research Organisation, University of Warwick UK July 1987.

[16] Bijland L R, Bomers M K, Smulders Y M, et al. Smelling the diagnosis: a review on the use of scent in diagnosing disease.[J]. Netherlands Journal of Medicine, 2013, 71(6).

[17] Ritaban D , Ritabrata D . Intelligent Bayes Classifier (IBC) for ENT infection classification in hospital environment.[J]. BioMedical Engineering OnLine,5,1(2006-12-18), 2006, 5(1):1-17.DOI: 10.1186/1475-925X-5-65

[18] Willis C M, Church S M, Guest C, et al. Olfactory detection of human bladder cancer by dogs: proof of principle study[J]. BMJ, 2004, 329(7468): 712-712.DOI:10.1136/bmj.329.7468.712

摘自:Why君 DrWhy