军科陈薇团队领跑,牛津大学拟9月给百万人接种,新冠疫苗研发中英谁将胜出?

 

文/ 虞梦奇 (生物信息学博士)

核心提要

1、新冠疫苗仍在研发,目前已有近百个项目参与其中。疫苗几乎决定了我们是否能够继续生活。

2、疫苗进入临床试验后,还要经过三个主要的阶段,这样才能了解其普遍有效性和安全性,从而降低风险。

3、全球范围内已经进入第一阶段临床试验的共有6种疫苗,分为两大类:核酸疫苗以及传统型疫苗。

4、中国的策略是各种技术齐头并进,五种疫苗五条技术路线同时布局。但目前面临的最大问题则是,缺乏三期试验足够的新冠病毒患者。

5、美国疫苗研发起步慢,特朗普担心中国将在疫苗研发投放市场速度上超越美国。

超级曼哈顿计划:

谁可以在12月提供3亿疫苗供美国民众施打?

新冠疫苗为什么如此重要?

新冠疫苗可能将决定疫情今年秋冬季是否会卷土重来?决定东京奥运会在2021年能否重开?决定了我们是否可以在秋季顺利开学?疫苗几乎决定了我们是否能够继续生活。

疫苗甚至已成为了世界各国竞赛的新战场。

5月初,彭博社率先披露了美国研发抗新冠病毒疫苗的计划。 这个代号“曲率极速行动”(Operation Warp Speed)”计划,据说是一个超大规模公私合作的科研工程,参与者包括私营制药公司、政府机构和军方,旨在极大加快疫苗开发速度。此事一经曝光,迅速被媒体吹嘘为美国新一代“曼哈顿工程”,意指其重要性和革命性堪比当年二战中研制原子弹。的确,如果真像特朗普总统透露的那样,美国能在今年年底准备好3亿疫苗提供给全体国民施打,那么将打破人类疫苗史上的所有纪录。

马里兰州的生物技术公司Novavax的一小瓶用于疫苗生产的冠状病毒样本

但仅过了数天,《纽约时报》刊发文章称,实现这一宏伟的看上去并不太能实现的原因是,“美国的研发能力可能并没有想象中那么强,最早面世的很可能是中国或英国的腮病毒载体疫苗。中国疾病预防控制中心预测,其中一种疫苗可能会在9月份供医护人员‘紧急使用’”,而且美国这个所谓的宏大的曼哈顿计划的目标疫苗,至今未明。这更增添了这个疫苗在12月份上市的变数。

CNN称让特朗普再次“突发灵感”亲任总指挥官的原因是,他在3月与4月举办的疫苗圆桌会上,被Modern总裁在8月即可完成第二阶段实验,并进入生产的可能愿景,显然征服了特朗普。特朗普对此非常感兴趣。他的政府因此向包括赛诺菲、强生在内的三家公司,“对未经证实的技术下了“大赌注”,向这三家公司先期投入了10亿美元。

5月2日,仅仅过了数天,特朗普却又出人意料地在降低人们的期望值了。说完自己是疫苗总指挥后,关于疫苗面世的时间表,总统先生又说:“我的承诺不算夸大其词。我不知道这(2021年1月前提供3亿支疫苗)是谁说的,但是无论存在哪些限制,无论现在能做到什么程度,我们总会有疫苗。”

但他的疫苗仍在实验室里。继中国宣布他们的一款有前景的疫苗将于九月,在医护人员身上施打后。与牛津大学合作的阿斯利康宣布,他们的疫苗也将在9月拟给百万人接种,同时确定在印度生产。

在判断特朗普的疫苗开发计划前,不妨通过几个数字梳理清楚当今世界新冠疫苗开发的状况。这场世界性的混战已有近百个项目参与其中,而且每天还在增加,圈外人早已被搞得一头雾水。

3个阶段:疫苗研发竞赛引质疑

“部分新技术此前从未被证明对人类有效”

总体来看,科学进步彻底改变了疫苗开发速度。过去,一种疫苗进入生产前需要5到10年的时间,现在谈论的周期一般是1年或18个月。

之所以还需要这么久,是因为疫苗进入临床试验后,要经过三个主要的阶段,这是跳不过去的步骤。第一阶段临床试验,在对健康的人接种疫苗前,先要在动物身上观察其有效性,而后的第二和第三阶段临床试验要展开更大范围的接种,这样才能了解其普遍有效性和安全性,而且需要相对长的时间来观察对照组之间的差别,以降低风险。

在紧急情况下,疫苗不一定经过美国食品药品管理局(FDA)的批准,就可以展开大范围接种。埃博拉疫苗研发曾有类似现象,当时刚果民主共和国、乌干达和西非一些国家疫情严重,相关疫苗在几内亚进行了第三阶段临床试验,然后未经FDA批准,就开始在西非地区大范围接种。但是,即便是紧急接种,在此之前疫苗也应取得相当数量的人体临床试验数据,这样才比较有把握。

总部设在挪威奥斯陆的流行病防范创新联盟(Coalition for Epidemic Preparedness Innovations,CEPI)负责人理查德·哈切特(Richard Hatchett)4月27日在电话会议中称,考虑到各公司紧密合作带来的研发进展加快、人体临床试验注册速度加快以及其他有利因素,今年春天晚些时候或夏天,便可进入二期临床试验,最早明年初,就可以给特定人群,比如医护人员接种新冠疫苗。

但是,一些专家呼吁各国在疫苗研发竞赛中保持谨慎,并指出大多数疫苗在投放市场之前都经过了数年临床试验,12到18个月的速度已经非常快,当前新冠疫苗研发速度极快,乃是因为使用了新技术,但这些新技术此前从未被证明对人类有效。对此,哈切特表示,开发人员注意到过去有些疫苗开发“不幸地导致了不良结果”,“我们非常认真地对待它,不会偷工减料。确保安全性和有效性至关重要”。

开发出对人类安全的疫苗后,还有其他因素需要考虑,主要是生产。 也就是说,你得有一种能够产生强力且持久的免疫反应的产品,还需要能够以比较便捷的方式制造这种产品。有时科学家会想到一种杀死病毒的绝妙主意,但却未必能够大规模制造。像新冠病毒疫苗此类必须大范围接种的产品,其加工过程必须不能有太复杂的特殊处理,这部分工艺问题可以想办法解决,从而实现疫苗接种时间表提速。

中国的几个新冠疫苗面临没有足够的Covid-19患者进行第三期的大规模临床试验。

6种疫苗已进入第一阶段临床实验

牛津大学疫苗拟九月接种百万人?

就全球新冠疫苗研发最新进展看,已经进入第一阶段临床试验的有6种疫苗 ,中国军事科学院军事医学研究院的陈薇团队和天津康希诺生物股份公司联合研发的腺病毒载体疫苗,该疫苗是目前全球唯一进入第二阶段临床试验的疫苗;中国生物武汉生物制品研究所和中国科学院武汉病毒研究所联合研发的灭活疫苗;北京科兴中维生物技术有限公司的灭活疫苗;莫德纳公司的RNA(核糖核酸)疫苗;诺维奥制药公司的DNA(脱氧核糖核酸)疫苗;英国牛津大学的腺病毒载体疫苗 ChAdOx1 nCoV-19。

这6种疫苗,从生物技术上说,分为两类。其理论基础是一样的,对新冠病毒感染机制的研究表明,病毒主要通过其表面刺突蛋白与人体细胞上的“血管紧张素转化酶2(ACE2)”受体结合实现感染,疫苗就是以协助新冠病毒侵入细胞的刺突蛋白为靶点,通过表达刺突蛋白诱导人体免疫系统产生能够结合新冠病毒的中和抗体,从而实现预防感染的目标。

一类是此前没有同类疫苗获批过的新型疫苗,主要是指核酸疫苗,分为RNA(核糖核酸)疫苗和DNA(脱氧核糖核酸)疫苗 ,这类疫苗是使用基因技术,将编码抗原蛋白的RNA或DNA片段直接导入人体细胞内。美国第一个进入临床试验的新冠病毒疫苗、莫德纳公司的mRNA-1273是mRNA(信使核糖核酸)疫苗,属于RNA疫苗,德国第一个获批临床试验的生物新技术公司(BioNTech)BNT162疫苗以及法国赛诺菲研发的都是这种疫苗;最近进入临床试验的、美国伊诺维奥制药公司的INO-4800是一款DNA疫苗,使用被称为质粒的一小段环状DNA片段,注射后能使细胞产生抗原蛋白,包括意大利生物技术企业Takis与美国应用DNA科学公司等机构的合作团队、印度药企卡迪拉公司(Cadila)等研发的是这种疫苗。

加州圣地亚哥的RNA药品公司正在进行冠状病毒疫苗研究

另一类是此前已得到广泛应用的传统类型疫苗,包括灭活病毒疫苗、基因工程亚单位疫苗、重组病毒载体疫苗等,多数在研新冠病毒疫苗都属于此类, 比如陈薇团队研发的重组新冠疫苗就属于重组病毒载体疫苗,采用5型腺病毒(Ad5)作载体向人体内输送表达新冠病毒刺突蛋白的基因。具体而言,就是用以改造过的复制缺陷型型腺病毒基因为载体,搭载上新冠病毒的S基因,进入受者体内后,翻译出S蛋白,让免疫系统识别,产生对S蛋白的记忆,如果再遇上新冠病毒,它们就能立刻组织反攻。

腺病毒,尤其是人的5型腺病毒,近年是生物学的热门,已被广泛作为重组基因治疗和疫苗载体,最新的数据表明,全球约有1/4的基因治疗和疫苗载体的临床试验应用了这一载体。主要原因在于,腺病毒的生产工艺能够很快放大,而且它作为载体进入细胞的基因能够表达更高量的蛋白,并且它在体内表达的时间也很久,也就是说免疫力更持久。

事实上,目前在国外研发的疫苗中,呼声最高的牛津大学疫苗,也是同类的腺病毒载体疫苗,它是以从黑猩猩体内提取的普通感冒腺病毒为载体。与其他大多数团队必须从数百人范围的小型临床试验开始,以证明疫苗的安全性不同,牛津大学詹纳研究所(Jenner Institute)具有一项独特优势,该研究所在此前试验中证明,基于其腺病毒平台的疫苗,包括去年研发的针对其它冠状病毒的疫苗,对人体无害。这样一来,它的疫苗只要证明有效性就可以了,所以进度很快,计划在下月底之前对6000多人展开临床试验,如果一切顺利,据称今年9月就可以给数百万人接种。

《纽约时报》报道说,位于蒙大拿州的美国国立卫生研究院落基山实验室(National Institutes of Health’s RockyMountain Laboratory )的科学家上月在6只恒河猴身上接种了单剂量的牛津疫苗,然后,使动物暴露于大量新冠病毒中,超过28天后,所有6只猴子依然保持健康。该实验室研究人员正在分析结果,五月中旬相关论文将会提交到同行评审期刊。

与此同时,中国北京科兴中维生物技术有限公司的灭火疫苗也在恒河猴身上做了试验,证明有效。 该公司的科研人员采集了中国、意大利、西班牙和英国等国新冠病毒感染者的肺泡灌洗液,从中找出最稳定的病毒毒株作为制造疫苗的“模板”。对鼠类进行的初步测试表示,疫苗接种情况良好,在首针注射的一两周后鼠类体内就开始产生大量抗体,消灭了从病人肺泡灌洗液中分离出的各种新冠病毒毒株。而后对恒河猴的测试结果显示,3次小剂量的疫苗注射能明显减轻病毒引发的疾病症状,而翻倍的剂量能够完全避免猴子受到病毒感染。

生物制药公司CureVac的科学家Philipp Hoffmann在德国展示了一种冠状病毒疫苗的研究进展

中国策略是五种技术路线同时布局

各种研发中的疫苗在抗病毒方面并无绝对优劣之分,比如使用新技术的腺病毒载体疫苗在安全性和适应性上非常好,而传统的灭活疫苗,其提供的免疫作用比活疫苗弱,但工艺成熟、质量标准可控、保护范围也比较广。中国的策略是各种技术齐头并进,灭活疫苗、核酸疫苗、重组蛋白疫苗、腺病毒载体疫苗、减毒流感病毒载体疫苗五条技术路线同时布局。

这么做有两方面的原因,一是在三期临床实验数据出来前,现在还说不准采用哪种技术的哪个疫苗可以在竞赛中脱颖而出,当前的领先者可能会在下阶段遭遇无法克服的难题。另一方面,人类社会在任何情况下都需要不止一种疫苗,以满足不同种类群体身体状况需求,或者以不同的成本和剂量使用,生产多种疫苗也有助于避免产量遭遇瓶颈。不过中国的疫苗虽然进度一直领跑,但目前面临的最大问题则是,缺乏三期试验足够的新冠病毒患者。

生产是各国政府和国际性卫生组织面临的一个重要挑战。已经使用了10亿美元资助了全球9个疫苗研发项目的CEPI表示,希望在世界各地建立生产基地,并在与盖茨基金会创建的疫苗联盟(Gavi)等其他组织沟通,讨论如何帮助发展中国家接种疫苗。而全球第5大制药公司—法国赛诺菲(Sanofi)的负责人保罗·哈德森(Paul Hudson)上周还说,怀疑欧洲是否有生产足够疫苗的能力。

目前,参与牛津疫苗研发项目的科学家正在与欧洲和亚洲的6家制药公司合作,以准备在疫苗获批后尽快生产出数十亿剂的产品,其中之一包括印度血清研究所(Serum Institute of India),它是全球最大的疫苗供应商,但没有一家被授予独家销售权。而牛津团队主要是还没有与北美制造商达成协议,部分原因就是因为,美国制药公司通常在购买有潜力的药物之前,要求获取该药物的全球独家销售权。

牛津大学正在英国进行新冠疫苗首次人体试验

特朗普担忧中国将在

疫苗研发投放市场速度上超越美国

搞清楚当前疫苗研发的进展情况,最后还是回到终极问题:特朗普说的,年底之前让全体美国人都接种疫苗能不能实现?从理论上说,不能说完全没可能,主要参考三个变量:疫苗研发、疫苗生产和国际合作。

疫苗研发,现在最快的还只是进入第二阶段,再往后进展是否顺利,这并不是说更多资金投入或更多公司参与就可以保障,更与军方是不是能迅速找到做临床试验的动物没什么关系。美国《科学》周刊主编H·霍尔登·索普此前在回应特朗普要求加快疫苗研发进度时写道:“疫苗必须有基本的科学依据。它必须是可制造的,它必须是安全的。这可能要花一年半,甚至长得多的时间。”他还说:“制药公司的高管们完全有动力迅速推出疫苗,因为他们要出售疫苗,但幸运的是,他们也知道,无法违背自然规律去取得成功。”

这段时间总体省不下来,现在预期能省的是生产时间,方法是,现在就赌有前途的疫苗最终会通过临床试验,在试验阶段便开始搭建生产线,甚至先产出来再等试验结果。牛津大学负责疫苗生产的主管说,尽管还未证明疫苗的有效性,捐助者目前甚至已经投资数千万美元在英国和荷兰的工厂开始打造生产工艺流程。四月底,印度血清研究所宣布,准备三周内开始量产牛津这种还在试验阶段的疫苗,计划今年生产多达6000万剂。当然,这么做将使企业面临投资失败的风险。

国际合作是一个更要紧的问题,疫苗生产出来,要保障它在全世界的合理分配,在合作与竞争之间寻求平衡,这是一个考验政治智慧的问题,也会影响美国的速度。 从目前看,美国的研发能力并没有想象中那么强,最早面世的很可能是中国或英国的腮病毒载体疫苗,美国因此需要与CEPI等机构合作。而恰恰美国又把竞争看的远重于合作。3月,美国曾尝试拉拢德国“痊愈”疫苗公司,结果在默克尔政府的压力下,欧盟马上拨款8000万欧元让这家企业留在欧洲。一位业内专家分析说:“痊愈”疫苗公司和美国最领先的疫苗企业莫德纳研发的是同一种技术。美国的想法也许是吞掉对手,可以让莫德纳保持领先地位。”

美国食品和药物管理局前局长斯科特·戈特利布4月20日在接受哥伦比亚广播公司采访时表示,中国或将在新冠疫苗的研发及投放市场速度上超越美国。

他指出,“中国可能最先获得疫苗”,并流露出对中国制造疫苗先于美国上市的担忧,“我不认为他们的腺病毒载体疫苗非常优秀,但跟我们相比,他们能更早地将之推向市场。我认为,这令人不安”。

研究人员在2003年花了大约20个月的时间研发出抗SARS的疫苗,而在2015年Zika疫情爆发时花了6个月。科学家们希望将冠状病毒疫苗研发的时间缩短至更少的时间。

其实,美国政府官员更应该感到不安的是与美国强大创新能力完全不匹配的创新管理能力,这是导致美国整个疫情应对指数级差劲的主要原因。这是影响美国疫苗计划最实际的障碍。这就如同,从理论上说,美国绝对有能力研发新冠检测试剂,但现实是,美国从1月中到3月中,浪费了两个月时间,没有能够向自己的检测机构提供合格试剂,导致整个疫情防控被动。从理论上说,美国的《国防生产法》看上去应该可以迅速生产出大量的医用个人防护用品,但现实是,直到现在很多医院的护士们还在为缺少防护装备而走出急诊室抗议。

美国这次看上去雄心勃勃的“急速计划”会不会同样只是看上去很美的呢?美国政府有一个专门支持疫苗开发的机构——生物医学高级研究和发展局(Biomedical Advanced Research and Development Authority,BARDA)。目前,还不清楚,该计划中有是多少内容和资源是新的,有多少其实与BARDA已实施的项目重合,实际上只是换了个好听的名字。

BARDA已经向包括莫德纳、强生在内的美国公司提供了数亿美元,旨在同时为研究和大规模生产疫苗提供资金,希望能加快进度。但是上周,BARDA的主任里克·布莱特(Rick Bright)被特朗普撤职,并被调任至国家卫生研究院(NIH)。布莱特已经表示将提起诉讼,指控白宫“出于政治考量”对其实施报复,因为他拒绝宣传特朗普吹捧的“特效药”羟氯喹。

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