《NEJM》重磅!砸下一个华大基因却换来无情失败,老年痴呆已无药可用!礼来三期临床失败

引言

  最新一期国际著名医学期刊《新英格兰杂志》杂志正式发表了礼来公司针对阿尔茨海默病β淀粉样蛋白的单抗新药solanezumab的Ⅲ期临床试验结果,数据表明实验组与安慰剂组相比并没有显著差异

 

 

  老年痴呆恐怕大家都不陌生,学术一点的词语叫做阿尔兹海默症(Alzheimer’s Disease, AD),目前AD一线治疗药物,比如乙酰胆碱酶(AChE)抑制剂,只能缓解早期病人的认知障碍,提供适度的症状改善作用,无法阻止病情的进展。

 

  尽管在2016年底美国制药巨头礼来公司就宣布了针对阿尔茨海默病β淀粉样蛋白的单抗新药solanezumab的Ⅲ期临床试验结果,但是一直没有发表相关的数据

 

▲研究者们在NEJM上面发表的文章  

 

  最新一期国际著名医学期刊《新英格兰杂志》杂志正式发表了礼来公司针对阿尔茨海默病β淀粉样蛋白的单抗新药solanezumab的Ⅲ期临床试验结果,数据表明实验组与安慰剂组相比并没有显著差异【1】。  

 

Remember Me

 

  当然,电影里面一个剧情小高潮之后,坏人和好人都说过“Remember Me”,这也是导演的小套路。小编在这里要说的是阿尔兹海默症。 

 

▲研究奥斯卡获奖的关于阿尔兹海默症的电影《Still Alice》

 

  2015年阿尔兹海默病日的主题是“remember me”,记住我。这里小编就不得不提一个奥斯卡获奖电影《依然爱丽丝》,讲述的正是一个关于阿尔兹海默症的感人故事。主人公爱丽丝是哈佛大学的认知心理学教授,拥有幸福美满的家庭,然而在她50岁那年却不幸患上了阿尔兹海默病,她的记忆力越来越差,甚至记不起自己丈夫和孩子的名字,似乎全世界都在离她而去,最后连自己是谁都记不起来。但在家人的陪伴下她,依然努力地生活,体会生命中的美与爱。

 

  AD是最常见的痴呆类型,占60%~80%,是一种原因未明的中枢神经系统退行性变性疾病,以渐进性记忆障碍及认知功能丧失伴日常生活能力下降和行为改变为特征,其发病率随年龄增加而增长。

 

 

  目前AD发病机制尚不明确, 目前已上市的治疗药物仅4种 (多奈哌齐、加兰他敏、卡巴拉汀以及美金刚) ,均以改善AD临床症状为主, 迄今尚无可逆转或阻止病情进展的有效药物。

 

   2018年美国的癌症统计报告列出了十大致死疾病,心血管排第一,肿瘤排第二,而不常被人们关注的阿尔兹海默症竟然排第六【2】。

 

▲美国十大致死疾病,红色框中表示阿尔兹海默症相关数据

 

  而中国的数据呢?小编就只查到下面这个数据【3】:

 

   2010年,WHO报道全球痴呆患者为3500万,中国为540万。自2010年起, 全世界痴呆总人口每二十年将翻一倍,其中中低收入国家痴呆患者的增长率更高。

 

  《世界阿尔茨海默病2015报告》指出,到2050年,全球阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)的患病人数将从目前的4 680万增加至1.315亿。

 

今天,都是礼来人

 

  事实上,早在2016年底,制药巨头礼来的这款广受瞩目的阿兹海默病新药solanezumab在III期临床试验中功亏一篑,就引起了业内广泛热议。

 

 

  彼时,一篇名为《这次,我们都是礼来人》的悲情文章在医药人的朋友圈广泛传播。大家也纷纷以这一形式,感叹新药研发,尤其是阿兹海默病新药研发的不易。

 

  据小编观察到这个世界,快乐的传染往往就一瞬间,而悲伤的传染则如阴霾笼罩,久久不能散去。礼来的Solanezumab在III期临床失败,巨大的失败不但在一个临床药物,更大的震动在于,礼来的开发是基于阿尔兹海默病是由β淀粉样蛋白导致的这一主流理论,它的失败动摇了市场对于这一理论基础的信念。于是,阴霾笼罩这一领域在所难免。

 

▲原创新药的研发之路充满荆棘

 

资本无情

 

  资本市场才不会管你科学家的悲情英雄主义情怀和肉麻的悲情鸡汤煽情短文!

 

  你若失败,我就直接拿钱砸你脸

 

  当礼来宣布阿尔兹海默症药物solanezumab三期临床失败的时候,股价直接暴跌14%

 

▲礼来的股价瞬间暴跌

 

砸下一个华大基因

 

  礼来的研究实验室(Lilly Research Labs)总裁Daniel Skovronsky博士曾经在Biospace媒体的采访中公开表示,开发这款Solanezumab大约已经花了90亿美元($9 billion)。(当然,这其中有无水分暂且不讨论)

 

 90亿美元!

 

 粗略地换算成人民币RBM的话,大约600亿RBM!而国内名头还是比较响亮的华大基因市值是多少呢?

 

▲华大基因的市值六百多亿RBM

 

  小编查看了一下,华大基因市值692亿RBM,不过,小编查看一下K线图,已经呈现一个倒M形式,连老太太都明白这已经进入了下跌通道,真的是跌跌不休啊!还值得到600亿吗?这小编就不得而知了。  

 

  但是,小编还是可以粗略地在礼来花在已经宣告失败的Solanezumab上面的90亿美元和一个华大基因市值上面画个等约符号(小编小学数学还可以)。

 

  可惜啊,90亿美元拍成电影那得多精彩啊!

 

  礼来公司砸下一个华大基因的钱来开发一个基于未被充分证实的理论(阿尔兹海默病是由β淀粉样蛋白导致的理论)支撑的药物,最终却走向了失败,是这家公司疯了吗?

 

 

▲同一期NEJM配发的来自肯塔基大学医学中心的M. PaulMurphy博士的评论性文章

 

  当然不是。这恐怕还是阿尔兹海默症庞大的市场诱惑着药物公司不惜砸下重金来开发药物。正如同一期NEJM配发的来自肯塔基大学医学中心的M. PaulMurphy博士的评论性文章指出,若是没有合适的治疗方案,到了2050年,美国因阿尔兹海默症相关的经济负担会达到每年1万亿美元

 

  这绝对不是小数字,而对于制药公司而言则意味着庞大的市场!谁能占得先机,谁就能在未来获得最大的利益!

 

来看看这个文章

 

  花了这么多钱,最后就浓缩成一篇描述失败结论的文章,还是值得一看的!看看90亿美元的成果,也就花上个几分钟,浏览一下。

 

  Solanezumab是一种针对β淀粉样蛋白可溶性单体的单克隆抗体,通过除去有生物毒性的可溶β淀粉样蛋白,来实现对阿尔茨海默病(AD)的治疗效果。

 

  研究者们的这项实验一共有2129个阿尔兹海默症患者是一项长达80周的随机、双盲、对照实验,其中1072人用安慰剂,而1057人使用临床试验药物Solanezumab。

 

▲这篇研究的患者数据及分组情况(图片来自NEJM)

 

 那么,研究结果如何呢?

 

  对于临床试验,我们最关心的是这个新的临床药物Solanezumab能不能治疗阿尔兹海默症患者呢?或者相比安慰剂组有没有减轻患者的病情呢?

 

  怎么判断阿尔兹海默症患者的病情呢?主要是采用ADAS-cog14阿尔茨海默痴呆评定量表,通过打分来判断。

 

▲这篇研究中,实验组临床药物Solanezumab治疗没有达到主要终点(Primary outcome)(A小图)和次要终点(Secondary outcome)(B小图)(图片来自NEJM)

 

  结果如何呢?不如人意。实验组临床药物Solanezumab治疗没有达到主要终点和次要终点。什么意思呢?简单说来,你通过各种打分手段来判断吃了安慰剂(对照组)的患者和吃了药物Solanezumab的患者,没有什么显著差异,意味着吃不吃Solanezumab都一样。

 

 既然吃不吃这个Solanezumab药物都一样,那还吃它干什么呢?这证明药物对改善阿尔兹海默症没有什么帮助。

 

▲这项临床研究的主要终点和次要终点相关数据,安慰剂组和药物实验组的数据没有显著差异(图片来自NEJM)【5】

 

总结点经验

 

 

  花了这么多钱,动用了这么多力量,结果却不如人意,虽然钱打了水漂,但是也要像模像样地总结一下失败的经验,要不然下回又在这上面翻船那就太不好意思了。

 

研究者们总结了四点:

 

  1. 研究者们发现Solanezumab可以清除外周血中90%的可溶性β淀粉样蛋白,这表明solanezumab这个抗体本身没有问题,确实可以清除可溶性β淀粉样蛋白。但是,消除外周血的β淀粉样蛋白对于患者的认知状况的改善没有任何帮助;

 

  2. Solanezumab的使用剂量(400mg/4周)不足以产生治疗效果,为何?因为渗入到中枢神经系统的solanezumab仅为血浆中测量浓度的约0.1至0.3%,而solanezumab对于已经存在于神经细胞中的amyloid蛋白斑块的清除效果相当有限;

 

  3. 轻微症状的阿尔兹海默症可能并不适和用药物靶向可溶性的β淀粉样蛋白,当然,这一条还有待继续深入观察;

 

  4. 如果β淀粉样蛋白不是认知衰退的病因,那么根据“β淀粉样蛋白假说”来设计的solanezumab自然不会延缓患者的认知衰退。

 

研究者们对于“β淀粉样蛋白假说”起了一定的质疑,这是正常的,若是按照这个理论即阿尔兹海默症是由于β淀粉样蛋白在神经细胞中聚集,从而诱发神经细胞大量死亡,进而表现出症状,那么,利用抗体来干掉这些β淀粉样蛋白不就OK了吗?

 

  临床试验失败,自然对这一理论造成阴霾,这一理论可靠吗?β淀粉样蛋白聚集是阿尔兹海默症的原因还是结果?是否考虑过将干细胞疗法在这方面更进一步?

 

这一领域还有待持续关注。

 

参考资料:

1. Trial of Solanezumab for Mild DementiaDue to Alzheimer’s Disease.

 

2. Cancer Statistics, 2018.

 

3.阿尔茨海默病创新药物临床试验中国专家共识。

 

4. Despite $9B Setback, Eli Lilly Boldly Moveson With Five New Alzheimer’s Candidates.

 

5. Amyloid-Beta Solubility in the Treatmentof Alzheimer’s Disease.

摘自:转化医学 精准医学