30年来,人类如何改变了艾滋病治疗?

▎药明康德/报道

昨日,一条关于基因编辑婴儿,“预防”艾滋病的新闻引爆了整个生物医药行业。正如许多科学家所指出的那样,这是一项有违伦理,不合规范,存在巨大安全隐患的研究。

事实上,人类在抗击艾滋病的征程中,早已取得了飞速发展——不到40年前,人类还不知道艾滋病的存在。但如今,我们不但已经找到了疾病的根源,还能为患者提供有效治疗。功的抗逆转录病毒疗法,更能让HIV感染者的预期寿命达到和普通人群相似的水平。充满风险的基因编辑婴儿,实无必要。

首次遭遇:前所未闻的致命疾病

抗生素和疫苗的诞生让乐观的人们相信,传染病肆虐的时代已经过去了。诚然,人们有乐观的理由:一度致命的结核病和小儿麻痹症,都在现代医学下败给了人类。还有什么疾病值得我们担心呢?然而在1981年6月5日,危机悄然而至。美国疾病预防与控制中心(CDC)的一则报告,宣告了一种前所未闻的致命疾病的到来。

▲1981年6月5日,艾滋病首见报端(图片来源:美国CDC官网)

报告指出,5名年轻的同性恋男性感染了卡氏肺孢子虫肺炎(PCP)。客观讲,这种肺炎虽不常见,却也不是什么神秘的疾病。但先前的病例表明,这种感染通常只出现在具有严重免疫缺陷的患者中。这正是令人困惑的地方——报告中提到的这5名男性,之前看来非常健康。他们是怎么感染上这种肺炎的呢?

谁也没有想到,这份报告在全美迅速造成了影响。短短几天内,美国各地的医生向CDC递交了大量的类似病例报告——同样是同性恋男性,同样是奇怪的感染。基于这些结果,CDC总结认为,这是一种“通过性接触”获得的疾病,会造成“细胞免疫功能障碍”。

▲目前,全球的艾滋病患者总数接近4000万(图片来源:Avert)

1982年9月24日,CDC首次使用AIDS(acquired immunodeficiency syndrome)来称呼这一疾病。在中文里,它被称为艾滋病,全名是获得性免疫缺陷综合征。但命名无助于疾病的诊疗。随着新发病例的迅速增加,美国国立卫生研究院(NIH)的医院床位很快就被填满了。尽管医护人员们做了最大的努力,大多数的患者最终依旧会死于这种疾病。

这符合CDC当时对艾滋病的定义——这是一种可预见能导致细胞免疫缺陷的人类疾病,没有任何已知能减轻这种疾病的案例。

初步猜想:逆转录病毒

限于早期的病例,医学界和公众一度认为,这种流行病仅限于同性恋男性。但很快,人们就发现了例外。1982年12月10日,美国CDC报告一名接受输血的婴儿患有艾滋病。接下来的一周,科学家们报告了22例在婴儿中出现的不明原因免疫缺陷和机会性感染。不到一个月,一名男性患者的女性伴侣也感染上了艾滋病。

很快,人们对于艾滋病有了全新的认知——相当多的证据表明,这是一种经血液或性活动传播的疾病,可能由病毒所引起。

这个大胆的假设,得益于科学家们对逆转录病毒积累的知识。先前,美国国家癌症研究所(NCI)的罗伯特·加洛(Robert C. Gallo)教授团队发现了人类T细胞白血病病毒1型和2型(HTLV-1和HTLV-2),并证明前者能引起异常的T细胞白血病。此外,他的团队还分离出了T细胞生长因子(现在称为白细胞介素-2),T淋巴细胞培养方法也得到了快速发展。这都为后人寻找艾滋病病毒奠定了重要的科学基础。

基于有关艾滋病的多项发现,加洛教授率先提出 “逆转录病毒可能是艾滋病的病因”。

 

▲埃塞克斯教授、加洛教授、以及蒙塔尼耶教授因发现HIV是艾滋病的根源,获得了1986年的拉斯克临床医学研究奖(图片来源:拉斯克基金会)

顺着这一思路,世界各地的研究者纷纷开始在艾滋病患者中寻找类似HTLV的病毒。在大西洋彼岸,法国巴斯德研究所的吕克·蒙塔尼耶(Luc Montagnier)教授也是诸多研究者之一。

奇迹的1983:吹散艾滋病的迷雾

蒙塔尼耶教授之前是研究癌症与逆转录病毒之间联系的专家,早就具备了相关的技术和科研设备。1983年1月,他和弗朗索瓦丝·巴尔-西诺西(Françoise Barré-Sinoussi)等人获得了一名艾滋病早期患者的淋巴结活检样本。短短两周后,在细胞培养基的上清液里,他们发现了逆转录酶的活性,这表明细胞中的确存在逆转录病毒。

当时,人类已知的逆转录病毒只有HTLV-1和HTLV-2,它们均能被HTLV抗体所识别。当蒙塔尼耶教授团队使用HTLV抗体来进行测试时,却没有得到任何免疫沉淀的结果。换句话说,研究人员发现的病毒,并非已知的HTLV-1和HTLV-2,而是一种全新的逆转录病毒!

俗话说眼见为实。很快,研究人员们的结果又得到了电子显微镜图像的验证。在电子显微镜下,这类全新的病毒和HTLV截然不同。我们距离真相,又近了一步。

▲电子显微镜下,HTLV与HIV看起来截然不同(图片来源:Content Providers: CDC [Public domain], via Wikimedia Commons)

随后,越来越多的证据浮出水面。科学家们发现在受感染的细胞中,逆转录病毒会“破墙而出”。与癌症中的逆转录病毒不同,这种病毒不会引起免疫细胞的异常增殖,而是会导致T淋巴细胞的死亡。这解释了为何艾滋病患者的免疫系统会受到极大影响。

在美国,加洛教授也做出了类似的发现。综合这些发现,科学家们终于得以确认,这种全新的病毒,正是艾滋病的元凶。而这种病毒也被命名为HIV,即人类免疫缺陷病毒。随后,哈佛大学公共卫生学院的迈隆·埃塞克斯(Myron Essex)教授找到了HIV里的关键蛋白GP-120,它有望用于后续疫苗的开发。

▲蒙塔尼耶教授与弗朗索瓦丝·巴尔-西诺西由于发现HIV病毒,共享了一半2008年诺贝尔生理学或医学奖(图片来源:The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2008. NobelPrize.org. Nobel Media AB 2018. Mon. 26 Nov 2018. <https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2008/summary)

在公众绝望的时刻,是科学家们吹散了疾病的迷雾,找到了背后的根源。这对于艾滋病的预防、筛查、以及诊断治疗,都是不可磨灭的贡献。为了表彰他们的发现,埃塞克斯教授、加洛教授、以及蒙塔尼耶教授三位科学家获得了1986年的拉斯克临床医学研究奖。2008年,蒙塔尼耶教授与弗朗索瓦丝·巴尔-西诺西也由于发现HIV病毒,荣获诺贝尔生理学或医学奖。

第一款抗艾滋病药物:老药的意外收获

从艾滋病首次被发现,到美国FDA批准的第一款治疗药物,并没有让人们等上太久的时间。1987年3月19日,首个抗艾滋病药物齐多夫定(zidovudine,也称AZT)获批上市,距离CDC的报告只有6年的时间。有趣的是,人类抗击HIV的第一个武器,却是一种“回炉重造”的老药。

▲齐多夫定的分子结构式(图片来源:Fvasconcellos [Public domain], from Wikimedia Commons)

时间还要回到1964年。当年,作为抗癌药物发展计划的一部分,一种叫做齐多夫定的药物来到了世界上。从机理上看,这种药物有望插入癌细胞的DNA,破坏其复制和增殖的能力。但动物试验的结果却不乐观——研究人员们发现,它没有显示出任何抗癌效果,相关的开发计划也就此搁置。

时间来到20年后。当时,诸多医药公司已经知道了艾滋病的病因,开始大规模筛选针对HIV感染的药物。其中,一家名为Burroughs Wellcome的医药公司走在了前头。这家以抗病毒药物而闻名的公司发现了一种叫做Compound S的化合物。在生长有HIV感染细胞的培养皿中,这种化合物能阻止病毒的活动。而这款神秘的化合物,正是齐多夫定。从机理上看,这是一种核苷逆转录酶抑制剂。

药物监管机构马上意识到了这一发现的重要性。但要向数百万感染者提供治疗,我们不但需要确保这一化合物是安全的,还需要确认它确实可以阻止HIV病毒。于是在1986年,人体试验正式启动。

▲这也是首款治疗艾滋病的有效药物(图片来源:NIH)

在安全性的测试中,尽管患者出现了恶心、呕吐、以及头痛等副作用,但总体而言,人们认为这款药物相对较为安全。这也将临床试验推进到了检验有效性的阶段。

令人激动的时刻很快就到来了。在有近300名艾滋病患者参与的临床试验中,研究人员随机设置了两个组别,一组患者接受齐多夫定的治疗,另一组则接受安慰剂。短短16周后,药物就已经开始发挥作用——对照组中,已经有19名患者因为严重的病情而死亡,这一数字在治疗组中是1!

出于人道考虑,研究人员们当即宣布停止对照试验,好让对照组的患者也能用上这款创新药物。显然,我们不能因为分组的随机性,就剥夺他们获得拯救生命的治疗机会。

这些突破性的结果,让美国FDA对这款药物进行了快速审评。按当时的速度,一款新药从完成试验到获批上市,往往要经历8到10年的时间。

而这款新药的获批,只用了20个月。

这是美国FDA对于突破性药物的认可。直至今日,不少治疗艾滋病的药物中,依然包含了齐多夫定。

划时代的治疗策略:鸡尾酒疗法

在人们为艾滋病而惶恐焦虑的年代,齐多夫定的出现犹如黑暗隧道尽头的一线光亮。然而几年后,人们很快发现,仅靠单一的药物并不能解决HIV感染的问题。症状一度得到控制的患者,血液里的病毒水平很快就重新上升。而且病毒还会发生突变,以抵抗药物作用。

前面我们提到,齐多夫定是一类核苷逆转录酶抑制剂。虽然在接下来的几年里,陆续又有不少新的核苷逆转录酶抑制剂获批上市,但在艾滋病疗法诞生的前十年里,疾病的治疗效果并不理想,困难重重。艾滋病的确诊,依旧等同于死刑判决。

▲何大一教授团队在人类抗击艾滋病的历史上,留下了一座丰碑(图片来源:Photographer from Rockefeller University.  Copyright retained by subject David Ho. [GFDL (http://www.gnu.org/copyleft/fdl.html), CC-BY-SA-3.0 (http://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0/) or CC BY-SA 3.0 (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0)], via Wikimedia Commons)

时间来到了上世纪90年代中期。在洛克菲勒大学艾滋病研究所,何大一教授及其团队闪亮登场。他们做出的研究发现,即将彻底改变艾滋病治疗的格局。

在洛克菲勒大学医院里,无数病例揭示了HIV病毒在人体中的运作机制。毫不意外,这种病毒会以惊人的速度在患者体内连续快速复制。据估计,受感染的患者体内每天会产生100亿个病毒体!不幸的是,HIV病毒的复制还很草率。在快速复制之下,突变不断出现。因此在单个感染者体内,往往存在很多不同突变版本的病毒。

这一发现大大拓展了人们对HIV感染的理解,人们也终于意识到,在快速的病毒突变下,单药治疗很难做到面面俱到。

随着首个蛋白酶抑制剂Invirase在1995年末获美国FDA批准上市,何大一教授团队提出了一种全新的策略,也就是后来俗称的鸡尾酒疗法。他们发现,如果一次向患者提供3-4种不同的药物,就有望超越HIV病毒的变异速度,束缚住病毒的手脚。

这一设想很快得到了证实。1996年,何大一教授团队发现,接受鸡尾酒疗法的患者,体内的HIV病毒水平迅速降低到无法检测到水平。这一成果引来了轰动!第二年,鸡尾酒疗法成为了治疗艾滋病的标准疗法。当年,艾滋病相关死亡率下降了47%,接近一半!在抗击艾滋的艰巨战役中,鸡尾酒疗法为数千万人带来了希望。

1996年,何大一教授被《时代》杂志被评为“年度人物”。这份荣誉实至名归!

更多,更好,更安全:新一代的抗艾疗法

进入21世纪之后,新型抗艾药物不断涌现。随着多种核苷逆转录酶抑制剂、非核苷逆转录酶抑制剂、以及蛋白酶抑制剂获批上市,以及鸡尾酒疗法的广泛应用,艾滋病已经不再等同于“死刑判决”,而是成为了一种可控的慢性疾病。

但复杂的药物组合方案也给患者带来了不小的负担——为了起到最佳的治疗效果,患者往往需要在一天内多次服用多种药物,药物的服用时间要求各不相同,非常繁琐。而如果没有按时服药,不仅影响治疗效果,体内的病毒还容易发生耐药。此外,多种药物之间可能还有相互作用,产生未知的后果。基于这些事实,人们开始意识到简化药物方案,提高患者依从性,以及改善安全耐受性的重要性。

▲随着新型诊疗方法的不断问世,2030年,每年新发艾滋病患者的数量有望控制在20万之内(图片来源:世界卫生组织)

2001年,首款核苷酸类似物Viread获批,每日仅需随餐服用一次。2006年,第一款3合1片剂Atripla上市,成分包含两种不同类型、三种广泛使用的抗逆转录病毒药物。其每日一片的服药频率大大改善了用药的便利程度。2007年,首款整合酶抑制剂Isentress获批上市。它能抑制HIV将自身的遗传信息插入人类的基因组,是世界卫生组织基本药物标准清单中的一员。同年,FDA通过优先审评,批准CCR5受体拮抗剂Selzentry上市的。这款药物在当时拥有相当长期的试验数据,在很长一段时间内都被视为是最安全的艾滋病药物之一。

中国在与艾滋病的战役中,也贡献了属于自己的力量。今年3月,由中裕新药创制、药明生物协助生产的创新生物药Trogarzo(ibalizumab-uiyk)获美国FDA批准上市,用于治疗现有多种疗法均无法起效的成人艾滋病病毒(HIV)感染者。得一提的是,Trogarzo是首例在中国生产、经美国FDA批准进入美国市场的无菌生物制品。作为FDA批准用于治疗艾滋病的首个单抗产品,这款新药是十多年来首个具有全新机制的获批抗艾疗法。在临床试验中,这款创新药物没有展现出任何药物相互作用,与其他的抗逆转录病毒药物也没有交叉耐药性。

今年6月,中国创新生物医药企业前沿生物自主研发的国家一类新药艾可宁®(注射用艾博韦泰)也获得国家药品监督管理局批准上市。这是一款长效HIV-1融合抑制剂,有望“与其他抗逆转录病毒药物联合使用,治疗经抗病毒药物治疗仍有病毒复制的HIV-1感染者”。

后记

过去的30多年里,人类在抗击艾滋病的道路上做出了诸多突破性的成就,也让曾经的致命疾病,变成了长期可控的慢性病。未来,随着生物技术的不断发展,以及对艾滋病致病机理的进一步探明,或许“治愈”艾滋病的历史节点,就在不远的前方。

我们向在这条道路上挥洒智慧与汗水,踏踏实实为艾滋病的预防和治疗做出卓越贡献的科学家们致以崇高敬意。始终将患者生命与安全放在首位的你们,才是这场抗艾战役里的真正英雄!

本文题图:Photo Credit: C. GoldsmithContent Providers: CDC/ C. Goldsmith, P. Feorino, E. L. Palmer, W. R. McManus [Public domain], via Wikimedia Commons

参考资料:

1. The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2008. Retrieved November 26, 2018, from https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2008/press-release/

2. A Timeline of HIV and AIDS. Retrieved November 26, 2018, from https://www.hiv.gov/hiv-basics/overview/history/hiv-and-aids-timeline

3. NIH Researchers Recall the Early Years of AIDS. Retrieved November 26, 2018, from https://history.nih.gov/nihinownwords/index.html

4. First Report of AIDS – CDC. Retrieved November 26, 2018, from https://www.cdc.gov/mmwr/index.html

5. Montagnier, L. (2002). A history of HIV discovery. Science, 10.1126/science.1079027

6. Gallo, R. C., et al., (2003). The discovery of HIV as the cause of AIDS. New England Journal of Medicine, 10.1056/NEJMp038194

7. 1986 Albert Lasker Clinical Medical Research Award. Retrieved November 26, 2018, from http://www.laskerfoundation.org/awards/show/hiv-as-the-cause-of-aids/

8. HIV Timeline and History of Approvals, Retrieved November 26, 2018, from https://www.fda.gov/forpatients/illness/hivaids/history/default.htm

9. Combination Antiretroviral Therapy: The Turning Point in the AIDS Pandemic. Retrieved November 26, 2018, from http://centennial.rucares.org/index.php?page=Combination_Antiretroviral_Thera

10. Kent A. Sepkowitz. (2001). AIDS — The First 20 Years. New England Journal of Medicine, 10.1056/NEJM200106073442306

11. HIV/AIDS. Retrieved November 26, 2018, from https://www.cdc.gov/hiv/basics/prep.html

12. 药明生物祝贺中裕抗艾滋病新药Trogarzo获美国FDA批准上市. Retrieved November 26, 2018, from https://www.prnasia.com/story/203943-1.shtml