2019年阿尔茨海默氏病研究报告:目前疗法、药物开发及未来展望

在65岁以上的老年人中,目前有十分之一的人患有阿尔茨海默氏病(数据来自FDA)。您可能知道患有这种疾病的症状,在全球范围内,有五千万人患有有症状明显的阿尔茨海默氏症,其最常见的形式为痴呆。它通常会影响65岁以上的人群,但在估计受影响的570万美国人中,早发性老性痴呆症的症状可能始于65岁之前,其比例为大约4%。

到2050年,预计将有近1400万美国人患有这种疾病。阿尔茨海默氏症是6个主要的致死病因,在美国,阿尔茨海默氏病也成为了了一项颇受关注的健康问题。不幸的是,目前还没有治愈的方法,但是当前的药物和治疗策略可能会改善症状,延长患者的生存质量。每年的11月是阿尔茨海默氏症宣传月,我们评估了当前的疗法、相关新药的开发以及未来的前景。

概述

阿尔茨海默氏病是一种变性脑疾病,通常开始于中年或老年。脑细胞的退化(称为神经元)会导致进行性记忆丧失,思维受损,迷失方向,情绪和性格改变等症状。

风险因素:阿尔茨海默氏病最大的风险因素是高龄,其次为患有阿尔茨海默氏病家族史和有关基因携带的载脂蛋白Eε4(APOE4)的突变,再有就是饮食和运动环境和生活方式因素也有助于疾病的发展。

65岁以后,每5年患阿尔茨海默氏症的风险就会增加一倍,年龄在85岁或以上的人中有近三分之一的人会患上这种疾病。人们认为拥有APOE4基因变异的人患晚期阿尔茨海默氏症的风险会增加,但这也不是一定的,继承该基因变异并不意味着肯定会患上阿尔茨海默氏症,而且某些阿尔茨海默氏症的患者则没有APOE4基因变体。

原因:阿尔茨海默氏病的发展是许多危险因素之间复杂相互作用的结果,所有这些因素都可能导致神经元受损和死亡。错误折叠的蛋白质(例如tau蛋白和β-淀粉样蛋白)的堆积会在阿尔茨海默氏症的大脑中形成标记,这种标记可以成为为缠结和斑块的标志性蛋白质基团。尽管这些蛋白质团块通过阻断神经细胞的通讯和功能而导致神经元死亡,但蛋白质团块形成与神经元死亡之间的确切关系仍不清楚。

阿尔茨海默氏症的四个阶段:根据痴呆症状的严重程度,阿尔茨海默氏症可以分为四个阶段:临床前期,轻度(早期),中度(中期)和重度(晚期)。临床前阶段包括脑部所有不可见的病变,例如斑块积聚,发生在症状出现之前的几年。轻度的阿尔茨海默氏症患者尽管开始忘记熟悉的单词或地理位置,但仍可以独立生活。随着痴呆发展为中度,患者变得更加健忘,在执行日常任务时遇到更大的困难,并且经历性格和行为改变。在此阶段,他们可能仍然记得重大的生活事件。中度疾病阶段是最长的,通常要持续多年。最后,严重的阿尔茨海默氏症患者无法再对周围环境做出反应,随着疾病的发展,无法进行对话并无法控制自己的运动或排便。

预期寿命:诊断越早,预期寿命就越长。60岁到70岁初被诊断的人可以活7到10年,而90岁之后被诊断出的平均寿命只有3年。阿尔茨海默氏症患者在确诊后平均寿命为四到八年,但在有时诊断后的患者可以存活长达20年。由于多种因素都会影响预期寿命,因此很难将阿尔茨海默氏症与预期寿命联系起来,尤其是随着年龄增长。

治疗费用:阿尔茨海默氏症的治疗费用与患病率一样高:阿尔茨海默氏症药物每月费用从177美元到400美元不等,加起来每年处方药的估计费用为3000美元。到2018年底,美国人估计要花费2770亿美元,其中包括1860亿美元的药物费用和护理费用。到2050年,这一费用预计将超过1.1万亿美元,增长四倍以上。通过更早,更准确地诊断,可以节省多达7.9万亿美元的医疗费用。

诊断策略:尽管没有针对阿尔茨海默氏病的特定检测方法,但是医生会使用各种检查,例如,影像学检查和实验室检测来诊断该疾病。

身体和神经科检查可以测试反射,协调和记忆。脑部成像可以用于排除可能引起阿尔茨海默氏症状的其他身体异常,例如肿瘤,中风或其他创伤。现在,成像不仅可以用于身体检测,还可以用于检测阿尔茨海默氏病患者大脑中发生的特定变化。结构成像技术(例如磁共振成像(MRI)和计算机断层扫描(CT))用于排除其他身体伤害并评估与阿尔茨海默氏症有关的脑萎缩。功能成像(例如功能MRI(fMRI)和正电子发射断层扫描(PET))可以通过跟踪细胞的糖和氧气使用来测量脑细胞的功能。

称为放射性示踪剂的特定放射性分子可用于通过PET成像检测β-淀粉样蛋白斑块。自2012年以来,美国食品药品监督管理局(FDA)已批准了三种放射性示踪剂:Amyvid(18 F-氟倍他莫尔),Vizamyl(18 F-氟他莫尔)和Neuraceq(18 F-弗洛倍他本)。

基因测试可以揭示是否具有突变,例如APOE4基因变异,这可能会增加他们患阿尔茨海默氏症的风险。但是,由于准确性低,通常不建议用于阿尔茨海默氏病的诊断,因为许多因素会导致疾病发展。早发性阿尔茨海默氏病是一个例外:可以筛查具有阿尔茨海默氏病家族史的某些基因突变,例如淀粉样蛋白前体蛋白(APP),衰老素-1(PS-1)和衰老素-2(PS-2) 。

开发更好的诊断测试可以促进早期诊断,并可能获得更好的结果。未来的测试包括更敏感的智力测验和检测血液或脊髓液中与疾病相关的关键蛋白质,这些蛋白质被称为生物标志物。

 

目前的疗法:

尽管无法治愈阿尔茨海默氏病,但少数药物已被FDA批准,并显示出可一定程度减缓症状的发展。它们可分为两类:胆碱酯酶抑制剂,可增加大脑中神经递质乙酰胆碱的数量,增加更多的细胞间通信;NMDA受体拮抗剂,它们也会改变脑细胞的交流方式。

胆碱酯酶抑制剂包括卫材的安理申(多奈哌齐)和诺华的Exelon(卡巴拉汀),都被批准用于阿尔茨海默氏症的各个阶段,以及西安杨森制药的Razdyne(加兰他敏),被批准用于轻度至中度阿尔茨海默氏症。Allergan有两种基于NMDA受体拮抗剂的药物,即Namenda(美金刚)和组合药物Namzaric(多奈哌齐和美金刚),均已批准用于中度至重度阿尔茨海默氏病。在治疗时也可以使用抗抑郁药和抗焦虑药,以帮助控制行为症状。  

不幸的是,尽管这些药物在某些患者中可以暂时阻止病情的发展,但它们可能会引起潜在的严重副作用,并且与安慰剂相比并没有压倒性的疗效效果。显然我们需要更有效的药物。

 

药品研发:

目前正在通过临床试验探索各种靶向疗法,包括针对tau蛋白的药物,该蛋白在阿尔茨海默氏症的大脑中形成独特的缠结;β-淀粉样蛋白,在阿尔茨海默氏症的大脑中形成斑块;β-分泌酶(BACE),一种将淀粉样蛋白前体蛋白(APP)切割为β-淀粉样蛋白的酶;5-HT2A5-羟色胺受体通过介导神经递质(例如乙酰胆碱和谷氨酸)参与认知和记忆功能。

阿尔茨海默氏症的药物开发市场包括许多大型企业,其中包括礼来公司(Eli Lilly)正在研发的有六种药物(第一阶段两种,第二阶段两种,第三阶段两种);Biogen有五种药物(第一阶段两种,第二阶段两种,第三阶段两种);罗氏(Roche)与Genentech,AC Immune和MorphoSys合作开发了三种药物(第二阶段两种,第三阶段一种);Eisai与Biogen合作,在第三阶段开发了一种药物;卫材仅在第二阶段研发了一种药物(数据截至2019年9月13日)。

截至2019年9月13日,已有超过670份活跃、正在招募、尚未招募的临床试验用于临床试验 .gov上列出的阿尔茨海默氏病。根据2019年7月发表的一篇论文,阿尔茨海默氏症有132种药物正在研发中:42种3期临床试验中的28种药物,83种2期临床试验中的74种药物,31种1期临床试验中的30种药物。

 

下面对正在开发的某些阿尔茨海默氏症药物的分析做简要讨论,涉及每种药物的作用以及在临床试验中的阶段。该信息是截至2019年9月13日的最新信息。斜体文字均表示试验失败或终止。

 

1期试验

 

Biogen正在研究针对β-淀粉样蛋白和tau蛋白的多种抗体药物,包括一项在48位健康和阿尔茨海默氏病患者中研究抗tau抗体BIIB076的1期试验;一项2期试验(TANGO),在528名早期阿尔茨海默氏症患者中检查了抗tau蛋白抗体BIIB092(gosuranemab);与Eisai合作进行的一项2期临床试验,研究了800名早期阿尔茨海默氏症患者的抗β淀粉样蛋白抗体BAN2401;以及一项针对1566名阿尔茨海默氏症早期患者的BAN2401研究的3期试验(Clarity AD)。

不幸的是,在2019年3月,Biogen及其合作伙伴Eisai决定终止所有涉及另一种抗β-淀粉样蛋白抗体aducanumab(以前称为BIIB037)的研究,包括两项两项3期试验(ENGAGE和EMERGE),每个试验都在1605名早期阶段的阿尔茨海默氏病患者,一项针对500名因阿尔茨海默氏症而患有轻度认知障碍(MCI)或轻度痴呆的阿尔茨海默氏症患者的2期试验(EVOLVE)和1期试验(PRIME))用于197名轻度(前驱性)或轻度阿尔茨海默氏病患者。停止研究是因为它们不符合减缓认知和功能障碍的临床终点,而不是出于药物安全性考虑。

 

礼来制药在阿尔茨海默氏症的1期临床试验中采用两种化学实体,即“ TauMorphomer”和“ O-GlcNAcase抑制剂”。

 

Proclara Biosciences将人类免疫球蛋白的一部分蛋白质与独特的蛋白质技术(称为通用淀粉样蛋白相互作用基序(GAIM))结合起来,创建了针对β-淀粉样蛋白和tau蛋白的融合蛋白药物NPT088。他们的1a期安全性试验表明,静脉注射NPT088在40名健康患者中安全并且耐受良好。预计他们的1b期阿尔茨海默氏病患者给药试验数据将于2019年发布。

 

CognitionTherapeutics的候选药物CT1812是一种小分子药,可破坏β-淀粉样蛋白与脑细胞上称为sigma-2的受体的结合,这被认为可以防止这种蛋白的毒性。正在进行的6项临床试验研究CT1812,包括一项招募1期临床试验的18位轻度至中度阿尔茨海默氏症患者,一项招募1/2期临床试验的21位轻度至中度阿尔茨海默氏症患者以及一项招募2期临床试验的120位轻度阿尔茨海默氏症中度老年痴呆症的患者。CT1812具有良好的耐受性,并在80例健康患者中很好地穿透了大脑,19位轻度至中度阿尔茨海默氏病患者,具有轻度至中度副作用。尽管接受治疗的阿尔茨海默氏症患者脑脊液中的阿尔茨海默氏症相关蛋白(例如神经颗粒蛋白和突触结合蛋白-1,突触损伤的标志物)水平较低,但与安慰剂组相比,他们在服用28天后并未表现出明显不同的认知功能治疗。

 

Samus Therapeutics正在开发一种称为I-PU-AD的正电子发射分子,该分子可抑制某种称为表蛋白酮复合物的蛋白质复合物,该蛋白质复合物可减少大脑中的tau蛋白,恢复长期记忆并在临床前动物模型中提高存活率。I-PU-AD还被用作PET显像剂来研究阿尔茨海默氏病患者大脑中的表甲酮复合物。他们已经在5名阿尔茨海默氏症和某些癌症患者中完成了早期1期试验,以评估该分子的代谢。另一项1期研究目前正在招募24名健康志愿者,以评估该药物的安全性和耐受性。

 

Janssen Research&Development正在研究一种称为MNI-1020的放射性PET成像剂与阿尔茨海默氏病患者的tau蛋白结合的能力。一项早期的1期试验研究了在15名阿尔茨海默氏病和健康年龄匹配的患者中单次注射显像剂的安全性和大脑吸收功效。该研究还比较了疑似阿尔茨海默氏病患者中tau(使用MNI-1020)和β-淀粉样蛋白(使用Amyvid(florbetapir))的位置。Longeveron从健康的成年捐献者那里收集干细胞,以创建自己的Longeveron干细胞库(LMSCs),这种材料已被证明可以减少炎症并促进细胞再生。他们的1期临床试验目前正在招募30名阿尔茨海默氏症患者,以评估LMSC的安全性和有效性。

 

Athira Pharma的小分子药物NDX-1017旨在恢复大脑中失去的或建立新的连接。他们目前正在招募1期临床试验,以分两部分评估药物的安全性,其中的一部分涉及多达56名健康年轻人和老年参与者,另外一部分涉及44名健康,为轻度认知障碍或轻度至中度阿尔茨海默氏症患者。

 

Cortexyme,Inc.正在开发COR388,这是一种一流的细菌蛋白酶抑制剂,其靶向为牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonas gingivalis),该细菌存在于阿尔茨海默氏病患者的大脑和脑脊液中,并被认为是导致这种疾病的原因。两项已完成的1期临床试验表明,COR388在58位健康患者和9位阿尔茨海默氏病患者中安全且耐受良好。一个2/3期试验目前正在招收573轻度至中度阿尔茨海默氏症患者,以评估药物的疗效,安全性和耐受性。

 

Allergan正在开发一种名为AGN-242071的小分子药物,该药物选择性靶向脑中的某些受体,称为毒蕈碱受体,该药物可以治疗阿尔茨海默氏症的认知缺陷和行为症状。

不幸的是,Allergan决定在2018年11月招募患者撤回他们的1期试验,以评估该药物的安全性和耐受性。

 

Corium International为批准的药物开发了一种新颖的给药方法,即每周一次的皮肤贴剂(Corplex™Donepezil透皮系统),可提供持续剂量的多奈哌齐。在多个1期试验中检查了该贴剂的安全性和药物特性,这些试验显示出很高的皮肤耐受性,并且每周贴剂与目前处方的每日多奈哌齐药丸剂量相当。

 

康耐视采取了另一种方法,开发了一种名为蓝宝石II的眼部测试,可以通过检测眼睛中的β-淀粉样蛋白沉积来更早地发现并诊断阿尔茨海默氏症。结合β-淀粉样蛋白的荧光药物(Aftobetin-HCl)作为软膏剂施用于眼睛,并用蓝宝石II激光设备检测到二者的结合。他们的1期研究确定了15名参与者的最佳荧光药物剂量,目前正在招募10名正常人和20名轻度认知障碍(MCI)或轻度阿尔茨海默氏症患者进行剂量测试。如果剂量最佳,则将招募30多名MCI和30多名轻度阿尔茨海默氏病患者,总共105名参与者。

 

1/2期试验

Ionis Pharmaceuticals正在与 Biogen合作,研究其反式寡核苷酸药物IONIS-MAPT Rx(也称为BIIB080),该药可能会降低tau蛋白的产生及其在脑细胞中的蓄积,已在44位轻度阿尔茨海默氏症患者中进行了1/2期试验。

 

QR Pharma,Inc.的小分子药物Posiphen可以抑制APP,tau蛋白和α-突触核蛋白(与帕金森氏病有关)的蛋白质合成。他们目前正在招募24名阿尔茨海默氏症患者进行 1/2期剂量研究(DISCOVER)。

 

Ausio Pharmaceuticals在对15名阿尔茨海默氏症患者成功进行1期试验(SEAD)之后,AusioPharmaceuticals将其雌激素受体激活药物S-雌马酚(也称为AUS-131)纳入了1/2期试验(SEAD2),目前正在招募40名阿尔茨海默氏症患者测试药物的耐受性以及它是否影响认知能力。激活线粒体上的雌激素受体被认为可促进线粒体功能,这可以恢复在阿尔茨海默氏病患者中看到的线粒体活性降低。较少的线粒体活性被认为有助于大脑中β-淀粉样蛋白的积累。

  

Nature Cell Co.正在进行一项积极的1/2期研究,研究一种源自脂肪细胞的间充质干细胞(MSC)疗法,涉及21位轻度至中度阿尔茨海默氏病患者。

 

2期试验

礼来公司正在进行两项有关抗体药物的2期临床试验:一项正在进行的试验(TRAILBLAZER-ALZ)在266例早期症状早期评估了人源化抗β-淀粉状蛋白抗体,即Donanemab(LY3002813或N3pG-AβMAb)的耐受性和功效;而另一个目前正在招募试用评估人源化抗tau抗体的安全性和有效性,称为zagotenemab(LY3303560),在285名早期阿尔茨海默氏症患者。

罗氏(Roche)AC Immune合作,正在研究crenezumab(RG7412),这是一种抗β-淀粉样蛋白抗体药物,与礼来的olanezumab相似,可与β-淀粉样蛋白结合。在一项活跃的2期临床试验中对Crenezumab进行了研究,该试验涉及252个无症状成年人,这些成年人具有阿尔茨海默氏症的家族病史,具有特定的基因突变(常染色体显性PSEN1 E280A)。2019年8月在阿尔茨海默氏病协会国际会议上介绍了242名患者的基线数据。另一项尚未招募的2期临床试验正在研究中,通过PET成像对150例参加第二阶段临床试验的患者(NCT01998841)进行crenezumab对纵向tau负担的影响。

Crenezumab正在进行三项3期试验研究:CREAD 1评估该药物在813名轻度阿尔茨海默氏病患者中的安全性和有效性;CREAD 2研究了该药物在750例轻度阿尔茨海默氏病患者中的安全性和有效性;以及一项开放标签扩展试验(CREAD OLE),用于研究149名阿尔茨海默氏病患者的长期药物治疗。不幸的是,由于中期分析显示crenezumab不太可能达到改善认知的主要终点,因此罗氏于2019年1月终止了所有CREAD试验。

 

Genentech(罗氏公司子公司)正在与AC Immune合作开发抗tau抗体药物RO7105705(也称为RG6100和MTAU9937A),该药物可识别tau缠结并旨在阻止其在细胞之间扩散。一项涉及457名患病前至轻度阿尔茨海默氏病患者的积极的2期试验正在研究该药物的安全性和对认知功能的影响。

 

AbbVie针对tau蛋白的人源化抗体药物ABBV-8E12正在一项涉及400名早期阿尔茨海默氏病患者的积极的2期试验中,对其安全性和有效性进行评估。目前,一项扩展研究以研究该药物的长期安全性和耐受性正在邀请第二阶段研究(NCT02880956)的患者入组。

 

Neurotrope Bioscience正在开发bryostatin-1,这是一种激活蛋白激酶C(PKCε)小分子,该蛋白对学习和记忆至关重要。该药物刺激突触修复和生长,激活β-淀粉样蛋白降解酶并防止tau缠结形成和神经元的死亡。一项评估bryostatin-1在147位中度至重度阿尔茨海默氏病患者中的安全性和有效性的2期试验显示了积极的结果:较低的剂量(20μg)可改善认知和自我护理能力。这促使第二项2期试验研究了以低剂量在108位中度至重度阿尔茨海默氏病患者中使用该药物的安全性和有效性。

不幸的是,Neurotrope宣布第二项2期试验并未显示出记忆上的统计学显着改善,表明它没有达到从基线到第13周的严重受损电池(SIB)测试总分变化的主要终点。

 

EIP Pharma正在开发一种名为neflamapimod(VX-745)的小分子,该小分子可抑制一种在神经元中发现的,被称为p38MAPKα的酶,该酶与炎症和β-淀粉样蛋白毒性有关。Neflamapimod以前在类风湿性关节炎患者中表现出临床活性,然后才获得EIP Pharma的许可。他们目前正在对161名轻度阿尔茨海默氏症患者进行2b期疗效研究(REVERSE-SD)。一项3期研究计划于2020年第三季度开始。另一项2期试验正在招募40名阿尔茨海默氏症患者,以研究对脑部炎症的影响。

 

Actinogen Medical正在研究一种名为xanamem的药物,该药物会抑制大脑中产生皮质醇的酶,最终阻止局部产生的皮质醇,称为“应激激素”。血液中的皮质醇水平会随着年龄的增长而上升,尤其是在患者中患有某些疾病,例如老年痴呆症。长期高水平的皮质醇可能对大脑神经元有毒,因此防止大脑中皮质醇的产生可能有助于减缓认知能力下降和β-淀粉样斑块的形成。在两项1期试验中评估了Xanamem的安全性和剂量,一项2期试验(XanADu)评估了该药在186名早期阿尔茨海默氏病患者中的安全性和有效性。

 

勃林格殷格翰公司的药物BI 425809是一种甘氨酸转运抑制剂,旨在调节大脑中导致认知障碍的信号。一项2期试验正在研究611名阿尔茨海默氏症患者中多剂量药物认知的安全性和效果。

 

Neurocentria正在开发一种名为MMFS的膳食补充剂,其中包含一种称为L-苏氨酸镁盐(L-TAMS)的分子,该分子可增加大脑中记忆和执行功能所需的部分(例如前额皮层和海马体)的突触密度。先前的两项研究表明,轻度至中度阿尔茨海默氏症患者的认知有所改善,这促使正在进行的2期临床试验招募了12名轻度阿尔茨海默氏症患者,以研究该药物的安全性和对认知的影响。

 

Alkahest正在研究静脉给药的血浆衍生产品GRF6019,该产品是从人血浆(血液的一种成分)中分离出来的,已被证明可以“增强神经发生并改善动物的学习和记忆力”。不需要匹配供体和患者的血型,因为已去除了供体特异性抗体(称为免疫球蛋白)。一项阶2期试验在40名轻度至中度阿尔茨海默氏症患者中研究GRF6019的安全性和可行性。另一项2期试验目前正在招募20名重度阿尔茨海默氏症患者,以研究该药物的安全性,耐受性和认知。

 

Suven Life Sciences的药物SUVN-502针对抑制特定的5-羟色胺受体(称为5-HT6),认为可改善认知和记忆力。SUVN-502与多奈哌齐和美金刚合用可增加神经递质(如乙酰胆碱)的浓度。一项2期试验正在测试这种三联疗法对563名中度阿尔茨海默氏症患者认知的影响。

 

Neurim Pharmaceuticals正在开发一种不同的方法,即开发一种名为piromelatine的药物,该药物与大脑中的褪黑激素和5-羟色胺受体结合并激活它们,从而促进睡眠并因此具有神经保护作用。在患有失眠症的成人的2期临床试验中,证明该药是安全的,可促进更深,更多的深度睡眠。考虑到睡眠与阿尔茨海默氏症之间的联系,Neurim决定在一项有效的剂量范围的2期试验中研究piromelatine对500例轻度阿尔茨海默氏症患者认知的影响。

 

EisaiPurdue Pharma合作,一项涉及62名轻度至中度阿尔茨海默氏病患者的2期试验中研究其Orexin受体拮抗剂药物lemborexant,研究食欲素受体参与睡眠的调节。Lemborexant结合到orexin受体上,阻止orexin结合,这降低清醒度并促进自然衰减和保持睡眠。对于昼夜节律趋于失调的阿尔茨海默氏病患者,尤其是在适当的时间入睡是很麻烦的。

 

2/3期试验

诺华合作与Amgen公司Banner阿尔茨海默氏研究所联合研制的umibacestat(CNP520),可以抑制BACE1,涉及β-淀粉样蛋白产生的酶。在对124位健康的老年患者进行了成功的2期临床试验安全性研究后,进行了2/3期2项临床试验:一项(S1期)用于测试CNP520对抗性免疫疗法药物(CAD106,一种针对β片段的疫苗)的疗效)在481名有两个APOE4基因拷贝的无症状老年患者中测试;还有一个(S2期)测试该药物对1145名至少有一个APOE4等位基因和脑β-淀粉样蛋白水平升高的无症状老年患者的认知和潜在阿尔茨海默氏病的影响。

不幸的是,由于中期数据分析期间认知功能的恶化,两项2/3期试验均于2019年7月终止。由于umibacestat旨在延缓症状的发作,因此该研究的参与者将中止研究治疗,并与医生讨论进一步的治疗选择。

 

TauRx治疗的药物TRx0237(也称为LMTX)是其第二代τ蛋白聚集抑制剂,其目的是研究现有的tau缠结和防止新缠结的形成。先前的两项3期临床试验研究了800例轻度和891例轻度至中度阿尔茨海默氏病患者的高剂量(150-250mg /天)和低剂量对照(8 mg /天)的安全性和有效性。令人惊讶的是,他们发现低剂量与高剂量一样有效,促使当前的一项2/3期试验(LUCIDITY)招募了375名早期阿尔茨海默氏病低剂量(8和16mg /天)研究。

 

Axsome Therapeutics正在寻求一种与阿尔茨海默氏症相关的躁动疗法,并已将其药物AXS-05(结合了右美沙芬和安非他酮)授予快速通道。右美沙芬(称为DM,通常被称为非处方止咳药)以高剂量抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素转运蛋白以及NMDA受体。安非他酮可提高右美沙芬的生物利用度,并抑制去甲肾上腺素和多巴胺的再摄取。一项2/3期试验(ADVANCE)目前正在招募435名阿尔茨海默氏症患者的研究AXS-05的安全性及其对照药物的效果。

 

3期试验

礼来公司拥有一种名为solanezumab(LY2062430)的3期抗β-淀粉样蛋白抗体药物,该药物与可溶性β-淀粉样蛋白单体结合。涉及该药物的试验的主要终点是减慢记忆力衰退和认知能力下降。该药物与11项试验相关,包括一项正在进行的3期试验,涉及1150名尚未出现症状的成年人,其大脑中有淀粉样斑块积聚的证据;目前正在进行一项2/3期大型协作试验(DIAN- TU)在已知患有阿尔茨海默氏病致突变的490名无症状成人中比较了solanezumab和gantenerumab。这项合作包括礼来,Roche,Avid Radiopharmaceuticals,Janssen,老年痴呆症协会,美国国家老龄研究所(NIA),加速药物合作组织(AMP)和华盛顿大学医学院。

之前完成了两项3期试验(EXPEDITION和EXPEDITION 2),每个试验涉及1040名阿尔茨海默氏症患者。尽管治疗组与安慰剂组之间的认知无差异,但轻度阿尔茨海默氏病患者的认知下降较安慰剂组慢,因此需要进一步研究。

不幸的是,由于缺乏主要终点指标,包括减缓认知功能下降,随后的三项3期试验(EXPEDITION 3,EXPEDITIONEXT和EXPEDITION PRO)被终止,“缺乏足够的证据表明solanezumab可能证明对前驱性阿尔茨海默氏病患者具有有意义的益处。”

 

罗氏(Roche)目前正在研究Gantenerumab,这是一种抗β-淀粉样蛋白抗体药物,可结合并中和β-淀粉样蛋白斑块。Gantenerumab在先前的临床试验失败后被重新参与试验,参与了四项3期试验:两项正在研究该药物对799名无症状和389名轻度阿尔茨海默氏症患者认知功能的影响的积极试验;和2个目前正在招募临床试验研究药物对760名早期阿尔茨海默氏症患者的认知效果。

Eisai与Biogen合作,正在进行两项3期试验(MISSION AD1和MISSION AD2)中研究其小分子BACE1抑制剂elenbecestat(也称为E2609),目前每个试验均招募950名阿尔茨海默氏症早期患者。认为抑制BACE1会干扰β-淀粉样蛋白的产生。

不幸的是,两家公司宣布将于2019年9月13日停止其MISSION AD1和AD2 3期试验。该决定是根据一项安全审查的结果做出的,该结果表明elenbecestat的安全性有待商榷。

 

AZTherapies,Inc目前正在研究组合药物ALZT-OP1,该组合药物由吸入药cromolyn和口服药布洛芬组成,两者均具有抗炎作用。人们认为,脑部炎症会触发神经元死亡,从而导致进行性脑损伤。一项研究还显示了Cromolyn可以阻止β-淀粉样蛋白聚集。目前正在进行一项3期试验(COGNITE),该药物对620名早期阿尔茨海默氏症患者有认知功能下降的影响。

 

ACADIA Pharmaceuticals的药物pimaavanserin(以前称为ACP 103)是一种“选择性5-羟色胺逆激动剂”(SSIA),这意味着它既与5-羟色胺受体亚型5-HT2A结合,又能阻断5-羟色胺信号传导。在专门针对阿尔茨海默氏症患者的几项2期试验之后,目前有3项针对更广泛的痴呆症患者的3期招募试验:一项有效性研究,旨在检查pimaavanserin预防356名痴呆症患者与痴呆症相关的精神病症状复发的能力,一项安全性研究在300名神经退行性疾病患者中进行了一项开放标签扩展研究检查了该药物在300名神经退行性疾病患者中的长期安全性,这些患者先前参加了ACADIA的另一项pimavanserin临床试验。

 

Intra-CellularTherapies正在开发lumateperone(ITI-007),该分子同时影响5-羟色胺,多巴胺和谷氨酸信号传导,在多种精神疾病中起重要作用。在1b / 2期研究之后,他们招募了177名痴呆症患者,其中包括阿尔茨海默氏症患者,进行了3期试验,研究了该药物减少躁动的安全性和有效性。

但是,由于中期数据分析表明Lumateperone缺乏疗效,因此3期试验提前终止。

 

AVANIRPharmaceuticals的药物AVP-786结合了两种已获批准的药物:氘代右美沙芬(d6-DM),其生物利用度比常规DM更好,且副作用较小;奎尼丁的“超低剂量”可减慢d6-的代谢通过抑制分解d6-DM的酶(CYP 2D6)来形成DM。AVP-786是Nuedexta的第二代版本(以前为AVP-923),目前已被批准用于治疗PBA。目前,有四种招募或活动期试验研究AVP-786的安全性和有效性。

 

OtsukaPharmaceutical Co.Lundbeck正在合作开发brexpiprazole(商品名Rexulti),用于治疗阿尔茨海默氏症患者的躁动和行为症状。Rexulti结合并激活特定的多巴胺受体(D2),目前已被FDA批准用于治疗精神分裂症,并作为重度抑郁症的附加疗法。两项总共703名阿尔茨海默氏症患者以固定剂量或灵活剂量服用brexpiprazole的3期临床试验均显示,与安慰剂相比,躁动性降低。他们目前正在招募三项3期试验:一项在美国评估225名阿尔茨海默氏症痴呆相关性躁动患者的安全性,疗效和耐受性;在日本,有一项研究对157名阿尔茨海默氏症痴呆相关性躁动患者进行了长期治疗;以及一项针对250名阿尔茨海默氏症痴呆相关性躁动患者的为期12周的扩展研究,这些患者先前已参加了其他有关大霉素治疗的临床试验。他们还正在日本招募407名阿尔茨海默氏症痴呆相关性躁动患者进行2/3期研究。

 

默沙东公司正在研究他们的FDA批准的药物的suvorexant(以前称为MK-4305,Belsomra)治疗失眠的阿尔茨海默氏症患者。该小分子药物目前被批准用于失眠患者,其作用是抑制觉醒信号系统中的食欲素受体。他们的3期试验研究了suvorexant在285名阿尔茨海默氏病患者和失眠患者中改善睡眠的安全性和有效性,该研究于2018年10月结束,但尚未公布结果。

 

临床前研究

一些公司正在临床前实验室环境中研究药物,希望收集有希望的数据以将其药物用于临床试验。

ServierTREVENTIS Corporatio在2018年1月合作启动了一项大型药物发现计划,以针对tau蛋白和β-淀粉样蛋白的药物。一种名为TRV 101的分子,可以在多种阿尔茨海默氏症小鼠模型中显着降低tau蛋白和β-淀粉样蛋白的毒性积累。

 

Pro MisNeurosciences也正在开发一种与β-淀粉样蛋白斑块特异性结合的分子。与另一种针对β-淀粉样斑块的人类抗体。与Biogen的aducanumab相比,他们的抗体药物PMN310在阿尔茨海默氏症大脑样本中显示出与斑块的更多结合。截至2019年9月,PMN310处于IND支持开发中。

 

RegenacyPharmaceuticals的药物称为RCY-1305,是一种可抑制称为组蛋白脱乙酰酶(HDAC)的酶的分子,该酶可调节大脑中的基因表达。组蛋白乙酰化增加导致基因表达异常,这是基因的“关闭”开关,与阿尔茨海默氏症有关。通过阻断HDAC减少乙酰化可能有助于逆转认知障碍。实际上,RCY-1305在家族性阿尔茨海默氏症的两个小鼠模型中显示出改善的认知功能。

 

总结

尽管药物的发现和批准之路并不容易,但事实证明为阿尔茨海默氏症有效药物的研发道路非常困难。

“针对阿尔茨海默氏病提出有效疗法是最大问题之一,我们真的不知道大多数这种疾病患者的致病机制的关键要素是什么。”该病的神经科医生David Geldmacher说。更好地了解疾病期间出了什么问题以及其与症状和疾病进展的关系将是开发有效治疗方法的关键。幸运的是,制药公司可能不会放弃对有效的阿尔茨海默氏病治疗的追求。由于阿尔茨海默氏病的大量未满足的医疗需求,此类疗法的全球市场巨大。此外,通过在阿尔茨海默氏病的范围内制定更明确的入组标准,对阿尔茨海默氏症的的治疗,并可能带来更好的临床试验结果。

文章来源:https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352873719300290

2019 ALZHEIMER’S DRUGPIPELINE2 THE CURRENT STATE OF ALZHEIMER’S DRUG DEVELOPMENT

陈小莹 药时空